刘备死后，刘禅即位，建宁豪强雍、太守朱褒，越隽郡太守高定等先后起兵造反，企图割地自立，还煽动少数民族首领孟获乘机反叛。一时间，南中地区狼烟滚滚。
魏文帝曹丕乘蜀汉元气大伤，内部不稳定，给诸葛亮施加压力，要他屈从曹魏。东吴的孙权继续推行反蜀政策，支持蜀汉内部的割据势力。诸葛亮面临复杂而艰巨的政治、军事局面。
诸葛亮纵观天下风云变化，根据蜀汉的国力与兵力，制定了正确的外交路线和治国方针，以确保主动，共御强敌。诸葛亮写《正义》一文，表明了自己抗曹的坚定立场，增强大臣抗曹的决心。同时，派尚书邓芝出使东吴，重申孙刘结盟的重要意义。邓芝见到孙权，明确提出了对联合抗曹的看法，他说，三国鼎立，刘、孙是弱小者，如联合“共为唇齿，进可并兼天下，退可鼎足而立”；若不联合，曹魏与吴国只能保持属臣关系，吴国社会丧失独立，最后被吞并。孙权认为有理，即派张盟回访蜀汉，使吴蜀联盟的关系再度确立。
根据当时的国力，诸葛亮暂对南中叛乱采取抚而不讨的政策，发展生产，休养生息，恢复国力。
公元225年3月，诸葛亮亲率大军南征平叛。他采取了“攻心为上，攻城为下；心战为上，兵战为下”的策略平定了南中之乱。在平定南中之乱中“七擒孟获”，充分显示了诸葛亮的聪明才智。
平定南中叛乱后，诸葛亮加紧训练兵马，准备北伐。公元226年，魏文帝曹丕病死，其子曹睿即位，诸葛亮抓住这个有利时机，第二年春，亲自出兵，北驻汉中，伺机进击曹魏。
临行前，诸葛亮给刘禅上了《出师表》阐明了自己的政治主张，并希望蜀汉能够贯彻执行。关于北伐的目的，诸葛亮认为，抗击曹魏，平定中原，铲除奸雄，复兴汉室，归还旧部。关于执法方面，诸葛亮强调，赏罚分明，一视同仁。关于用人方面，诸葛亮主张，“亲贤臣远小人，”信任和重用贤才。诸葛亮还规劝刘禅要开张圣听，用心考虑治国之道，把国家治理好。《出师表》集中反映了诸葛亮决心统一中原的政治主张和豁然开明的进步思想，抒发了他的忧国尽忠之情。
公元228年，诸葛亮出兵北伐，他采取声东击西的战术，派赵云领一支人马进箕谷准备攻打？城，由于攻打祁山的蜀军戒阵整齐，作风顽强，出其不意地一举占领了祁山。
祁山以北原曹魏所属的天水、南安、安足等郡相继叛魏响应蜀军。蜀军前锋马谡在街亭与曹魏大将张瘿相遇。他自认为熟读兵书，深通兵法，骄傲轻敌，一意孤行，不遵守诸葛亮的战略布置，致使街亭失守。
街亭失守，箕谷失利，战局对蜀军不利。诸葛亮感到蜀军不宜再打下去，便率余部退回汉中，不久，天水、南安、安定三郡又归附曹魏。诸葛亮的第一次北伐，以失败而告终。
第一次北伐失败之后，诸葛亮认真总结经验教训。为了严肃法纪，做到赏罚分明，他忍痛处死了违犯军令、导致战争失败的马谡。赵云因作战失利，也由镇东将军贬为镇军将军。为嘉奖在街亭之战中多次规劝马谡，并带领所部一千人收拾马谡败散的士卒回汉的王平，任命他为讨寇将军，并封他为亭侯。诸葛亮还认为，自己“对下属不够深入了解，遇事考虑不周”，故请求刘禅降职三级，以示惩罚。公元229年，诸葛亮第二次北伐，他领兵攻打武都、阳平取得胜利，留下部分将士守郡，自己领兵回汉中。诸葛亮夺取二郡有功，刘禅下诏恢复他的丞相官职。
诸葛亮为再次出兵北伐，进行了充分准备并设计制作了木牛流马以运送军粮，还改进和制作了弩，为当时第一流兵器。
在第四次北伐中，诸葛亮大败司马懿，但因李严督运粮草不济，派人假传圣旨让诸葛亮退军，结果使蜀军失去了消灭魏军主力的大好时机。
经过几年的连战，蜀汉的人力、物力损失很大，诸葛亮“休士劝农”、“教兵讲武”，整顿内政，准备条件。经过三年准备，公元234年2月，诸葛亮第五次北伐。在五丈原，蜀魏双方对峙了一百多天。8月间，诸葛亮因积劳成疾，一病不起，病逝于五丈原军中。
他临死前不仅对国家政事有明确安排，还为蜀兵撤退作了周密部署。杨仪按诸葛亮的遗嘱密不发丧，组织蜀军撤退。司马懿闻讯率军追赶，蜀军倒旗，布成阵势，杀向魏军。
司马懿大惊，以为又中了诸葛亮的计，赶紧下令收兵，魏军竞相逃命，自相践踏，死者无数，司马懿逃回本寨。当司马懿得到诸葛亮确切死讯时，蜀军已从容撤入谷口。
蜀军从五丈原撤走后，司马懿到蜀军营地观看，只见营寨坚实牢固，军垒井然有序，不禁赞叹道：“诸葛亮是天下奇才也”。
诸葛亮的五次北伐，不仅消弱了曹魏的实力，而且战略战术上又创造了新的打法。
他抓住有利战机主动出战，把战争引向敌区，掌握战争的主动权，改变被动挨打的局面，取得了“以攻为守”的效果。