杜如晦出身于官宦之家，他自小喜欢博览群书，虔诚爱学，才华盖世。以识人着称的隋吏部侍郎高孝基曾预言他:“有应变之才，当为将帅之用。”他让杜如晦暂时在他府就职，补任为淦阳县尉。由于吏政腐败，杜如晦便辞去了淦阳县尉的职务，隐居深处暗暗捕捉着自己能够建功立业的时机。过丁几年，隋朝内部也高举起了反隋的大旗，隋朝的统治已是摇摇欲坠了。李渊父子攻占长安之后，杜如晦得知秦王李世民的英名，便前去慕名拜访。
李渊登上帝位，建立唐朝，史称唐高祖立李世民为秦王。秦王李世民拜杜如晦为秦王府兵曹参军。没过多久，杜如晦被调任陕州总管府长史。房玄龄向李世民进谏道:“杜如晦博闻多识，身怀王佐之才。若大王想要统一天下。只有靠他的辅佐才能得到天下。”从此之后，李世民将杜如晦看做自己的心腹之臣，经常就军机大事同他商量。杜如晦从此也就留在了秦王府，为李世民登上帝位作出了突出的贡献。
唐朝统一之后论功行赏，虽然李世民兄弟几人各有功劳，但李世民功绩最大。总结其取得最大功劳的原因，杜如晦的悉心辅佐是不可忽略的因素。杜如晦运筹帷幄之中，对战况能够悉心把握，最终千里驰聘，三军将士都十分佩服。杜如晦不久便被任为本官兼文学馆学士。李世民开天策府，设立了文学馆，以招徕天下学士。来投的人如过河之鲫，其中着名的要数十八学士，杜如晦名列榜首。
李世民功勋卓着，权势也在不断扩大，政治地位和军事地位日渐升高。他不仅掌握着大量军队，还担任尚书令的职务，高居宰相之职。然而他的哥哥李建成，作为太子位居东宫，为人心存狡诈。李世民由于战功赫赫而没受到重视，他心里便产生了一种不平。为了夺取大唐皇帝的宝座，他们弟兄几人反目成仇，斗争日益激烈。对此，杜如晦、房玄龄等人一致认为，必须先发制人才能转危为安，他们劝李世民先下手为强。经过一番细致谨慎的精心策划，李世民发动了“玄武门之变”。他在玄武门内设置伏兵，一举射杀了李建成和李元吉，夺取了太子之位。
字世民当上太子之后，手握重权的他便立杜如晦为左庶子，协助其共同处理政务。同年七月，又将杜如晦调任为吏部尚书。武德九年八月，李渊让位。李世民做了皇帝，史称唐太宗。登上帝王宝座的李世民，开始大赦天下,对群臣论功行赏时，以房玄龄、杜如晦等五人功居第一。晋封杜如晦为蔡国公，赐食邑1300户。第二年，晋升杜如晦为检校侍中，兼吏部尚书。检校侍中，即代理侍中，是门下省的长官，仅次于宰相之职。第三年，唐太宗下诏授杜如晦为右仆射。唐朝的左右仆射都相当于宰相。从此，杜如晦与房玄龄同朝为相，他们二人友好协作，为唐朝的繁荣鼎盛立下了不朽功绩。杜如晦善于勤理朝政，房玄龄谋略超群。唐初的各种规章制度，都由他们二人制定。杜如晦和房玄龄能够随时拨乱反正，使得唐朝初期的政治制度和统治秩序得到稳定，他们二人还辅佐唐太宗开创贞观之治的新局面。
杜如晦与房玄龄是合作的典范，他们忠诚有加，相互敬让，胸怀宽阔。杜如晦善断，房玄龄善谋，两人之间取长补短，合作非常愉快，最终成为李世民得力的助手谋臣。在打天下、得天下、治天下的漫长过程中，两人之间共同建立了一种诚挚的友谊，共同促成了“贞观之治”。他们二人的美名，犹如汉初之萧何、曹参；其交谊之深，如同春秋时的管仲与鲍叔牙。他们二人治国有功，被誉为良相，并称“房、杜”。杜如晦在朝廷中与唐太宗之间的君臣关系如同鱼水情深。杜如晦死时，年仅46岁。唐太宗哭得很伤心痛感:“朕与如晦，君臣义重。杜如晦死后，唐太宗废朝三日，赠司空，追封为莱国公。