诸葛亮在隆中期间，东汉形势发生了很大变化。各地的割据势力连年作战，拥地称雄，经过十多年的混战，曹操先后削平董卓、袁术、袁绍、吕布之流，占据了北方；孙权继承父兄的基业占据了江东；刘表占据了荆州地区，当时刘备(汉景帝儿子中山靖王刘胜的后代，涿郡波县人)势单力薄，先后投靠过曹操、袁绍、刘表，一直过着寄人篱下的生活。但是，他并不甘心做别人的附庸，一心想独立发展自己的势力。为此，他到处礼贤下士，招揽人才。
刘备在襄阳时，当地的名士司马微向他举荐过诸葛亮。后来又从自己器重的谋士徐庶那里知道诸葛亮是杰出的人才，决定到隆中拜访诸葛亮，但都没遇上他。那时，刘备已是四十七岁，是征战多年的老将军，而诸葛亮只是二十七岁的青年书生，论地位、论年龄相差很大，可是刘备为了找理想的助手，曾三次去茅庐拜访诸葛亮。诸葛亮被刘备的真诚所感动，在自己的茅庐接待了他，并且把自己长期深思熟虑的统一天下的谋略说了出来。
诸葛亮指出，自从董卓伐乱以来，豪杰纷起，割据州郡的不可胜计。曹操与袁绍相比，名望低，兵力少，但结果打败了袁绍，以弱胜强。可见这不只是由于天时，也在于人的智谋，现在曹操已拥有百万人马，而且借天子名义发号施令。称霸中原，这就不能和他争锋。而孙权占据江东，那里地势险固，民心归附，有一批人才为他效力，所以应该同他联合，共同抗曹。荆州、益州地区地势险要，土地肥沃，是天府之国。占据者刘表、刘璋在军事上比较软弱，应消灭他们，夺取荆州、益州，建立根据地。此后延揽天下英雄鼎立一方，改革政治，发展生产，积蓄经济实力，安抚西南民族，稳定后方，一旦时机成熟，则兵分两路，成钳形攻势夹击中原，北伐曹操，夺取中原。击溃曹操以后，江东必然势单力薄，归服于蜀汉，就可以完成统一天下的大业。
诸葛亮的一席弘阔之论，透彻分析了汉末局势，明确指出了敌、我、友的战略思想，并且以建立根据地到内政、军事、经济、地理、外交以及北伐中原的一整套战略方针，都提出了周密而明确的蓝图。两人谈得十分投机，相见恨晚。刘备为有如此理想的助手而深感欣慰，他恳请诸葛亮出山，帮自己打天下，诸葛亮慨然应允。
诸葛亮在危难之际辅佐势单力薄的刘备，主要原因是：一、诸葛亮正统观念很深，以“兴微继绝”作为自己的奋斗目标，这正和刘备以兴复汉室的奋斗目标一致。二、刘备三顾茅庐请诸葛亮，诸葛亮被他的诚意所感动。三、刘备雄才大略，折而不挠，正是诸葛亮心中渴望的明主。因此，诸葛亮结束隆中的“隐居生活”，正式踏上政治舞台，以图实现自己的理想。
诸葛亮随刘备来到新野。当时刘备手下只有几千人军队，诸葛亮建议，要那些没有户籍的游户进行登记，从中选兵。刘备采纳了诸葛亮的建议，清理游户。没有多久，刘备的军队扩大到几万人。
诸葛亮的各方面才能，很快在实践中显示了出来，刘备器重诸葛亮，对一切军国机密大事，都和他商量决断，两人“情好日密”。刘备说：“诸葛亮是很有才能的人，我有了他，就好比鱼得到了水一样。”
当时，刘备屈居在荆州牧刘表之下，处境很艰难。刘表坐守江汉，懦弱无能，不但不能应付复杂的局势，而且统治集团内部也发生了矛盾。主要是在争夺继承权的问题上，他的两个儿子，长子刘琦和次子刘琼互不相让。按惯例，长子刘琦是刘表的合法继承人。可是刘琼的妻子是刘表后妻蔡氏的侄女，刘表听妻子之言，“爱少子琼，不悦于琦。”
刘琦感到一筹莫展，曾几次求计于诸葛亮。每次诸葛亮都有意离开，不表明自己的态度。可是刘琦把诸葛亮请到自己的花园里，上了楼阁，屏退左右，又令他们将通上楼阁的扶梯撤掉。刘琦诚恳地对诸葛亮说：“现在我们上不着天，下不着地，言出于口，入于吾耳，没有第三者知道。”诸葛亮答道：“君不见申生居内而危，重耳在外而安吗？”诸葛亮引征这两个颇有寓意的历史典故示意刘琦走为上策，离开襄阳，免遭杀身之祸。刘琦适逢江夏太守黄祖被孙权杀死，他请命出任江夏太守，屯驻夏口(今湖北武汉市)，寻机发展个人的势力，这也为刘备夺取荆州准备了一支外援力量。
公元208年7月，曹操统帅二十万大军南征刘表。刘表病卒，刘琼抢先自立为荆州牧。刘琼被曹操的声势吓破了胆，惊惶之余，遣使投降，也不通知刘备。曹军至宛，大军压境，移驻樊城的刘备方得知消息，已处被动局面，慌忙率军南撤，准备退保军事要地江陵。当刘备退到襄阳，诸葛亮等劝刘备打刘琼，夺取荆州兵马，抵抗曹操，但刘备不忍下手。刘备离开襄阳时，十多万老百姓跟着南撤，一天只能走几十里路。曹操得知，刘备抢先占据江陵对他威胁很大，便率五千轻兵，以一天行三百里的速度追赶：曹军在当阳长坂追上刘军，刘备军队被打败，仓惶南逃。由于通向江陵的路已被曹军截断，只得改道汉津，途中与由水路赶来的关羽会合，又得到江夏太守刘琦的接应，刘备一行便随同刘琦一起退到夏口。喘息未定，曹操收编了刘琼的军队，气势更盛，准备东下，刘备失势，危在旦夕。当此之时，诸葛亮出使东吴，促成孙、刘联盟，扭转了局势。
当时，曹军一方面集中水陆两军，扩充战船，沿江东下，一面派人向孙权下战书，扬言自己有水陆军八十万，要与孙权在关东决一胜负。战书传到东吴，朝廷上下震惊，孙权在柴桑举棋不定。诸葛亮与东吴使者鲁肃来到柴桑，求见孙权。孙权原来想隔山观虎相斗，以求自身安平。因此，诸葛亮开诚布公地指出，在海内大乱的情况下，曹操已灭掉了不少对手，几乎占据了整个北方，又占据荆州，威震四海。刘豫州(指刘备)无力当其兵锋，溃逃下来，希望将军根据自己的力量，采取相应对策。在这紧要关头，将军还举棋不定，大祸可就要临头了。诸葛亮的激将法，激起了孙权的不满。孙权听过之后，反唇相讥：“苟如君言，刘豫州何不事曹乎？”对孙权的有意讥讽，诸葛亮答道：“田横只是齐国的一个壮士，苟且守义不辱，何况刘豫州是汉家王室的后代，英才盖世，天下士人仰慕，就像江河归大海一样。即使大事不能成功，此乃天意，哪能屈辱拜在曹操脚下呢？”
孙权勃然大怒说：“我不能以江东之地和十万兵众受制于人。”为了保住自己的地盘和势力，孙权决定打这场存亡攸关的大战。但是，孙权对战争的前途还是顾虑重重。诸葛亮着重分析了曹操的弱点，明确阐明了联合抗曹必胜的前景。首先，曹军虽然人多，但远道而来，长途跋涉，很是疲惫，战斗力削弱。其次，曹军是北方人，不习惯水上作战。第三，荆州民众归附曹操，是迫于兵势，并非心服，曹军扬言八十万，实为二十多万，如果孙权能派遣猛将，锐兵数万，“与豫州协助同力”，发挥我军之长，攻敌之短，定胜曹军。一旦曹操兵败，退回北方，东吴和刘备势力增强，三分天下，鼎足而立的局面就可以形成。
诸葛亮的分析和预测，增强了孙权建立“孙刘联盟”共同抗曹的信心。
公元208年11月，孙刘联军(共五万多人)在赤壁迎战曹军。曹军兵败，撤至乌林，双方隔江而峙，准备再战。曹军已很疲劳，加上水土不服，屡发疫病。曹军也多不习水性，受不了江上风浪长时间颠簸，精神不振，影响了战斗力，曹操于是下令将船只用铁索连结在一起，以减少船身的摇晃。
曹军铁索连船的弱点被周瑜的部将黄盖发现。周瑜一面派黄盖诈降，迷惑曹军，一面派十艘大船，装满浸着油液的干柴枯草，乘机火烧了曹军连环船及岸上曹营。曹军大乱，溃不成军，死伤很多。曹操带领残兵败将，匆忙从陆路经华容道向江陵逃去，留下曹仁、徐晃守江陵，乐进守襄阳，自己回归北方，此后再也无力大举南顾了。赤壁之战以孙、刘联军的胜利和曹军的失败而告终。
赤壁之战是我国历史上以少胜多，以弱胜强的着名战役。这一战役为三国鼎立奠定了基础。赤壁之战胜利的基础是“孙刘联盟”。诸葛亮在成败的关键时刻，出使柴桑，正确分析形势，把握有利时机，说服孙权，促成孙刘联盟，为赤壁大战的胜利立下了头功。
赤壁大战以后，刘备势力大增，领兵进击武陵、长沙、桂阳、零陵四郡。江南四郡纷纷不战而降，刘备乘机占据了荆州南部的大片土地。刘备争取刘表在当地的旧部，推荐刘琦为荆州刺史。不久，刘琦病死，郡下诸臣推举刘备为荆州牧。刘备领兵屯驻油口(今湖北公安南)，封诸葛亮为军师中部将(类似总参谋长)，并委派他督理零陵、桂阳、长沙三郡。诸葛亮注意安定三郡的社会秩序，“调其赋税，以充军实”。为了确保前线军需，诸葛亮住在水陆交通便利的临？(今湖南衡阳市)。这期间，他遇见了在襄阳时的好友庞统，并把他推荐给刘备。刘备见庞统，谈论时事，被他的才识计谋所折服，委以重任。
公元210年，孙权听从周瑜的建议，致意刘备愿与他合取益州。但巴蜀之地是刘备早有意夺取的宝地，当然不容孙权插手，便托词加以拒绝。孙权不听，派水军屯驻夏口。
刘备派关羽在江陵，张飞在秭归，诸葛亮据南部，刘备自己屯驻孱陵，在沿江一带严加设防，使孙权无法过境伐蜀，只得忍气罢军。
公元211年，曹操在西北击败马超、韩遂占据关中地区，并扬言要进攻汉中的张鲁，这对益州形成威胁。益州牧刘璋派法正请刘备入蜀，代为抵御曹军并讨代张鲁。法正到荆州后，立即拜见刘备，并劝刘备立刻消灭刘璋，占据益州。刘备让诸葛亮、关羽、赵云、张飞留守荆州，自己以庞统为军师攻打益州。一路夺关掠地，进到洛城(今四川广汉)，庞统率军攻城，为流矢所中身亡，时年三十六岁。正值进军益州的决战时刻，军师阵亡，刘备急令诸葛亮、赵云、张飞率部西下，入川助战，留关羽守荆州。临行前，诸葛亮再三嘱咐关羽，指出荆州是川蜀门户，北可拒曹操，东可和孙权，千万不可疏忽大意。
公元214年，刘备进围成都，刘璋投降，刘备占益州，自称益州牧，命诸葛亮为军师，协揽军政事务。诸葛亮全力以赴协助刘备治理巴蜀，刘备势力大增。
公元217年，刘备率军北进汉中，与曹操作战达两年之久，终于黄忠斩夏侯渊，刘备占汉中而结束战事，刘备自立为汉中王。
公元219年，关羽按刘备、诸葛亮的部署，发动襄樊战役。一举占领襄阳，把曹仁围困在樊城，大将于禁投降，庞德被斩首，一时“威震华夏”。曹操一面派兵救援，一面派使者劝说孙权袭击关羽后方，并答应割江南地区分给孙权。孙权于是派吕蒙偷袭东陵。
关羽大惊，不顾诸葛亮当年的嘱咐，率军南返，回军途中，被孙权派兵包围，而后被擒杀，于是孙权占据了荆州各郡县。
公元220年，曹操病故，儿子曹丕称帝，建立魏国，公元221年4月，诸葛亮劝说刘备即位，建蜀汉国，以争取政治上的主动。刘备在成都称帝，立刘禅为皇太子，以诸葛亮为丞相。称帝三个月后，即领兵伐吴，为关羽报仇，诸葛亮、赵云苦谏无济于事。
公元222年，蜀军在？亭扎营。吴将陆逊率五万军队迎敌，他采取诱敌深入，后发制人的方针，命吴军后撤至？亭，并坚守不战。过了七八个月，待蜀军疲敝后，乘机发兵，采用火攻，连破蜀军四十余营，把刘备打得溃不成军，元气大伤。刘备率残部逃回白帝城(今四川奉节)。刘备心情苦闷，加上年老和过度劳累而一病不起。
公元223年2月，刘备病危，派人赴成都，诏诸葛亮到白帝城，安排后事。刘备说：
“君才十倍曹丕，必能安国，终成大业。若嗣子刘禅可辅，辅之；如其不才，君可自取。”诸葛亮表示“臣一定竭尽全力，忠心辅佐幼主，直至付出自己的生命。”同年4月，刘备病死，刘禅继位，封诸葛亮为武乡侯，兼任益州牧。从此，诸葛亮全面担负了治理蜀汉的重任。