公元１６３９年五月，张献忠在湖北谷城再一次起义。原来，张献忠曾经在谷城接受明朝的招安，并不是真心投降，而是暗暗积蓄兵力，准备再起。明朝将领发现张献忠的意图，准备派兵镇压。张献忠先发制人，在谷城杀掉明朝县令，焚毁了官衙，重新打起了起义的旗号。不久，罗汝才也起兵响应。
明朝总兵左良玉派兵进攻，被张献忠打得一败涂地，只留下几百残兵败将逃回，气得崇祯帝把主帅熊文灿和总兵左良玉都革了职务，另派兵部尚书杨嗣昌到湖广围攻张献忠。
杨嗣昌带了崇祯帝的尚方宝剑，率领了十万人马，耀武扬威到了襄阳。他派左良玉等将领把起义军四面包围起来。张献忠转移到玛瑙山的时候，由于起义军队伍里混进了奸细，起义军陷入敌人包围圈里，被左良玉军打败，损失了大量金银、战马。张献忠的妻子、儿子也被俘虏。
张献忠带了一千名骑兵，从湖北转移到四川。杨嗣昌跟踪追击，把他的行辕迁到重庆，准备在四川消灭起义军。
杨嗣昌在四川到处张榜，说有谁能抓住张献忠，赏给黄金万两，还封他侯爵。哪知道第二天，在杨嗣昌的行辕里，发现了许多标语，上面写着：“有能斩杨嗣昌头的，赏银三钱。”
杨嗣昌派出大批官军到处追剿起义军，张献忠起义军却是忽东忽西，叫官军捉摸不定，一直到第二年正月，官军才在开县追上起义军。当明军将领猛如虎、刘士杰拖着疲劳不堪的兵士赶到，张献忠的起义军绕到背后，从山上呐喊着冲了下来，官军全部崩溃，刘士杰被杀，猛如虎好容易逃脱。起义军杀退敌人，在营里拍手唱歌：“前有邵巡抚（指四川巡抚邵捷春），常来团转舞；后有廖参军（指监军廖大亨），不战随我行；
好个杨阁部（指杨嗣昌），离我三尺路。”
这支歌谣传到明军那里，使杨嗣昌听了哭笑不得。公元１６４１年，张献忠发现杨嗣昌把重兵都放到四川，襄阳兵力空虚，就摆脱明军，突然带兵离开四川，往东转移，一天一夜急行三四百里，把杨嗣昌大军远远甩在后边。到了湖北当阳，遇到另一支明军堵截，张献忠把罗汝才留在当阳，亲自率领精锐部队直奔襄阳。
杨嗣昌在重庆得到消息，连忙派使者赶到襄阳，命令襄阳明军严密防守。哪里知道使者走在半路上，被起义军发现抓了起来。起义军在使者身上搜到了令牌、文书，上面盖着杨嗣昌行辕的大印。张献忠把他的义子李定国叫来，叫他打扮为杨嗣昌使者，带了几名“随从”和令牌、文书，混进襄阳城去。
李定国带了公文、令牌，来到襄阳城边，正是夜色朦胧的时候。他在城门外向守军喊话，守城明兵听说是杨阁部派来的使者，验过令牌、文书，也没有怀疑，把李定国和随从兵士放进了城。
当天晚上，混进襄阳的起义军兵士在城里好几处放火，全城的百姓从睡梦里惊醒，发现到处火光冲天，全城大乱。在混乱中，起义军打开城门，大队人马赶到，官军要想抵抗也来不及了。
起义军进城以后，一面派人打开监狱，救出被俘的起义兵士和家属；一面直奔襄王府，活捉了襄王朱翊铭。
张献忠坐在襄王府大堂，派兵士把朱翊铭押上堂来。朱翊铭吓得直打哆嗦，跪在地上求饶。
张献忠说：“我不要别的，只要借你的头派个用场。”
朱翊铭听说要杀他，吓得捣蒜似地磕头，说：“我宫里有金银宝器，听凭千岁搬用，只求饶命。”
张献忠哈哈大笑，说：“我进了襄阳，你的金银财宝有什么法子叫我不搬？不过，你不把头借给我，那杨嗣昌还死不了呢！”
说着，吆喝一下，把朱翊铭拉下堂去杀了。
张献忠占了襄阳，缴获了杨嗣昌储存在那里的大批粮饷，兵器，又把襄王府金库里的十几万两银子分发给当地的饥民，百姓听说处决了罪恶累累的襄王，高兴劲儿就不用提了。
张献忠攻破襄阳的消息传到了四川，把杨嗣昌惊呆了。他处心积虑布置的围攻起义军的计划全部破产，特别是张献忠在他眼皮底下，来个突然袭击，使一个藩王丧了命。怎么向崇祯帝交代？
杨嗣昌丧魂落魄地从四川窜到湖北，刚到沙市，又听到一个消息，李自成率领的起义军离开商洛山区，重振旗鼓，趁河南兵力空虚的时候，攻破洛阳，杀死福王朱常洵。这一来，杨嗣昌更是又惊又害怕，他想来想去，没有出路，只好自杀。