朱元璋为御侮防患，在位期间曾两次分封诸子为藩王。藩王各拥重兵，坐镇一方 ，其中尤以秦、晋、燕、宁诸王势力最强。洪武二十五年（1392年）太子朱标病故，继立为皇太孙的朱允炆对诸王势大难制深感忧虑。朱元璋晚年，功臣宿将被诛杀殆尽，北方军事均以诸王主之。不久，秦王朱樉、晋王朱棡先后死去，而燕王朱棣与周王朱橚及齐、代诸王均拥兵自重，多行不法，朝廷孤危。故1399年朱允炆即位后，即与齐泰、黄子澄等密议削藩。以燕王朱棣势大难图，故削藩自朱棣同母弟周王始，周、代、岷、湘、齐诸王先后削夺，湘王自焚，余皆废为庶人。为图朱棣，朱允炆令张昺为北平布政使，谢贵、张信掌北平都指挥使司，以谢贵控制北平（今北京），另以都督宋忠、徐凯、耿瓛屯兵开平、临清、山海关一带，并调检燕府护卫军士，加强防燕措施。建文元年六月，齐泰将燕使邓庸下狱审讯，具得朱棣将举兵反状，乃发兵逮燕府官属，并密敕张信逮捕朱棣。张信为朱棣旧部，此时遂降朱棣，朱棣随即为备。七月，朱棣以计擒杀张昺、谢贵（装疯以麻痹二人），并命燕府护卫指挥张玉、朱能率兵乘夜攻夺北平九门，遂据北平。后以尊祖训、诛“奸臣”齐泰、黄子澄，为国“靖难”为名，誓师出征。
战事之初，因北方诸将多朱棣旧部，降朱棣从战者甚多。朱棣军先后下通州、蓟州、怀柔等城，宋忠等战死。八月，朱允炆以太祖旧将耿炳文（擅长于防守）为大将军，率师三十万伐朱棣。先锋抵雄县，为朱棣所袭，九千人全部战死。复战于真定（今河北正定），又大败。朱允炆遂以勋戚李景隆代耿炳文，调兵五十万伐燕，筑垒九门，围攻北平。十月，朱棣亲自率精骑袭大宁，执宁王朱权及其妃妾世子，得其部朵颜三卫骑兵（相当于雇佣兵，均为蒙古骑兵，战斗力极强），兵力骤增。李景隆乘虚攻北平，但不能克（朱棣长子朱高炽镇守，用冰冻住城墙，使李景隆无法破城）。燕王师自大宁返回后，于郑灞大破李景隆军。朱允炆被迫罢兵部尚书齐泰、太常寺卿黄子澄职，以缓燕师。建文二年四月，双方又战于白沟河，李景隆再次战败，燕师乘胜围攻济南。山东参政铁铉固守济南，以逸待劳，燕师久攻不下，败还。九月，朝廷升铉为山东布政使，改命盛庸代李景隆。十二月，盛庸率师与燕军会战于东昌（今山东聊城），燕师大败，主将张玉战死。建文帝于三年复齐、黄职。二月，燕师再度南下。三月，败盛庸于滹沱河，再败吴杰等于藁城。朱允炆以放逐齐、黄为名，使其外出募师勤王。当时，朱棣虽多胜，但损失颇重，而朝廷军源颇广，燕军于河北、山东一带所攻下的城邑，兵回后又为朝廷兵所据。同年底，有内臣自京师告密，朱棣知南京空虚可图，决计改变战略，于四年正月率师南下。四月，连破何福、平安师，五月克泗州、扬州。建文帝遣庆成郡主至燕师，乞割地求和，燕王不许。六月，江防都督陈瑄以舟师降燕，燕师渡江，下镇江，直逼南京。谷王朱橞与李景隆开金川门降，南京城陷，宫中火起，朱允炆不知所终。
朱棣攻下南京后，在拒绝了他的支持者们反复几天的劝进之后，于1402年7月17日即皇帝位，但不是继承朱允炆的帝位，而是继承明太祖朱元璋的帝位（废除建文年号，建文四年改称洪武三十五年）。下令大力搜索齐泰、黄子澄等建文朝臣五十余人，朱棣还令尽复建文所改的一切太祖皇帝制定的成法和官制，以表明其起兵目的在于恢复祖训。靖难之役是明初围绕皇权斗争日趋激化的必然结果，朱棣以强藩起兵夺取皇位后，北方不再有强藩存在。