薛仁贵，绛州龙门人，少年时家庭贫贱，以种田为业。他准备改葬已去世的父母，妻子柳氏说：“有超群才能的人，关键是要遇到好的机会才能发展。现在天子亲自出征辽东，选求猛将，这是难得的时机，你何不图求功名使自已显赫？然后富贵还乡，再改葬也不晚。”薛仁贵就去见将军张士贵应募。
到了安地，刚好郎将刘君昂被贼军所包围，薛仁贵飞速赶去救他，斩了贼军将领，把他首级系在马鞍上，贼军都畏服了，由此出名。唐王朝军队进攻安地城，高丽莫离支派将领高延寿等率领二十万士兵抵抗，倚山扎营，太宗命各将分别攻击他。薛仁贵自恃勇猛，想立奇功，就穿了白色衣服以显得突出，提了戟，腰挂两张弓，大呼飞驰而出，所向披靡；军队借势追击，贼军奔散溃败。天子望见，派使者立即赶去询问：“先锋中穿白衣服的人是谁？”回答说：“薛仁贵。”天子召见，很感叹诧异，赐给他黄金绢帛，奴婢马匹等不少东西，授官游击将军、云泉府果毅都尉，令他长值班北门。回军后，天子对他说：“朕的旧将都已年老，想提拔勇猛的人在外统兵，没有一个像你那样的，朕不高兴得到辽东，而高兴得到你这位勇将。”升为右领军中郎将。
高宗到万年宫，突然山洪暴发，夜晚，水很快冲到玄武门，宿卫战士都已散走，薛仁贵说：“当天子危急的时候，怎么可以怕死？”于是登门大声呼喊，以叫醒宫内的人，天子急忙出来登上高处。不一会儿水已进入天子睡处，天子说：“有赖于你我才免于一死，我现在才开始知道身边还有忠臣。”把御马赐给了他。
苏定方讨伐突厥沙钵罗可汗贺鲁，薛仁贵上疏说：“臣听说师出无名，事情肯定不成功；证明了他们是盗贼，敌人才可心服。现今泥熟不事奉贺鲁，被他打败，贺鲁像对奴隶那样捆绑其妻子儿女，王师如果有从贺鲁部落转而得到他们家口的，应该都还给他们，并加以优厚赏赐，使百姓知道贺鲁的暴虐和陛下的至高仁德。”皇帝采纳了这个意见，就遣还他们的家属，泥熟请求随军作战，以死效忠。
显庆二年，诏命薛仁贵作为程名振的副职用武力经营辽东，在贵端城打败高丽军，斩首三千级。次年，与梁建方、契绊何力与高丽大将温沙多门遭遇，在横山大战，薛仁贵单身骑马驰入阵中，向敌人射箭，所射之人都应弦而倒。在石城又发生战斗，敌人中有个善于射箭的人，射杀官军十多人，薛仁贵大怒，单骑突入阵中击贼，贼军弓矢都被打得不能发挥作用，于是活捉了那个射箭的敌兵。不久与辛文陵一起在黑山大败契丹，俘获他们的王阿卜固献送到东都洛阳。拜官左武卫将军，封河东县男。
诏命薛仁贵作为郑仁泰的副职担任铁勒道行军总管。将要出发，在内殿设宴，天子说：“古代善于射箭的人可以射穿铠甲上七层金属叶片，卿试着用五层甲片来射看看。”
薛仁贵一射就穿透了，天子大惊，拿出更加坚固的铠甲赐给他。当时九姓铁勒的部落联盟共有十多万人，他们派出骁勇的骑兵几十人来挑战，薛仁贵连发三矢，连杀三人，于是铁勒震动害怕，都来投降。薛仁贵怕有后患，把他们都坑杀了。转而讨伐沙漠北部地区的剩余部众，擒获伪叶护兄弟三人归来。军中有歌谣唱道：“将军三箭定天山，壮士长歌入汉关。”九姓从此衰落。
铁勒中有思结、多览葛等部，先保天山，等郑仁泰的大军到达后，因惧怕而投降，郑仁泰没有接受，掳掠他们的家属以赏给军队将士，贼军相率逃去。有侦察骑兵来报告：
“贼虏军用物资和牲畜满山遍野，可以去夺取。”郑仁泰挑选一万四千名骑兵卸掉铠甲飞驰而去，穿过大沙漠，到仙萼河，不见贼虏，粮食吃完，只好回军，由于饥饿，出现人吃人的现象，等到入塞内，剩下的士兵只有二十分之一。薛仁贵也娶所降部落中人为妾，并多受贿赂，被有关官吏弹劾上奏，因有功劳而得到原谅。
乾封年间初期，高丽泉男生要求依附唐朝，朝廷派将军庞同善、高侃前往慰问接纳，但他的弟弟泉男建率领国内的人抗拒内附，朝廷派薛仁贵率军队援助护送庞同善。到了新城，夜晚被敌军袭击，薛仁贵击败他们，斩敌数百人。庞同善进驻金山，败北的敌军不敢向前，泉男生乘胜前进，薛仁贵攻击敌军把他们分割成为二部分，敌军随即溃败，斩敌兵五万，攻下南苏、木底、苍岩三城，于是与泉男生军会合。天子亲写诏书慰劳勉励。
薛仁贵依仗士气，领兵二千进攻扶余城，其他将领以兵少作为理由来劝阻，薛仁贵说：
“兵在于运用得好，不在于人多。”他身先士卒，碰到贼军就打败他们，杀万余人，攻下了扶余城，接着沿着海扩张地盘，与李责力军会合。扶余投降后，其他四十个城也相继来降，威震辽海地区。朝廷下诏命薛仁贵率兵两万名与刘仁轨镇守平壤，拜官本卫大将军，封平阳郡公，检校安东都护，移治所到新城。薛仁贵抚慰存活孤寡老人，检查制止盗贼，根据才能任命官职，褒奖推崇有气节讲义气的人，高丽士大夫和民众都高兴得忘记了国家的灭亡。
咸亨元年，吐蕃入侵，命薛仁贵为逻娑道行军大总管，率将军阿史那道真、郭待封出兵攻击他们，以支援吐谷浑。郭待封曾任鄯城镇守，与薛仁贵地位相等，这时，耻于在他的领导下，因而常常违背指挥调度。起初，军队驻屯在大非川，将要进军去乌海，薛仁贵说：“乌海地势险要而且湿热易病，我们进入死亡地带，可说是危险的道路，然而快速则有成功可能，迟缓则要失败。现今大非岭很宽平，可设置二座营垒，把军用物资都放在里面，留一万人守卫它，我用加倍的速度对不整齐的贼军发起突然袭击，就能消灭他们了。”于是轻装，到河口，遇贼军，打败了他们，多所杀戮和掠夺，获得牛羊以万计数。进军到乌海城，以等待后面部队的支援。郭待封起初不服从，率领有军用物资的部队跟在薛仁贵军后前进，吐蕃率领二十万军队围剿追击，粮草都用光了，待封驻守。仁贵退兵到大非川。吐蕃增加兵力共四十万来进攻，唐军大败。薛仁贵与吐蕃将领论钦陵约定讲和，才得回军，而吐谷浑终于亡于吐蕃。薛仁贵叹道：“今年是庚午年，岁星运行到降娄范围，位居西方，太岁所在，是为凶方，故不应有事于西方，邓艾死于蜀的原因也在于此，我知道必然会失败。”皇帝有诏书下来，原谅他免去死罪，但除去官职，成为平民。
不久，高丽剩余的部众反叛，薛仁贵又被起用为难林道总管。再次因事被贬到象州，碰到大赦才回来。皇帝想起他的功劳，召见他说：“过去在九成宫，没有你，我就要成为鱼了。前些日子消灭九姓，破高丽，你的功劳居多。有人说从前在乌海城下你放纵敌人不出去，以致作战失利，这是朕所以怨恨和怀疑你的原因。现今辽西不安宁，瓜州、沙州道路断绝不通，你怎么能够高枕无忧而不为朕指挥作战呢？”于是拜官瓜州刺史、右领军卫将军、检校代州都督，率兵在云州出击突厥族的元珍。突厥人问：“唐将军是谁？”答曰：“薛仁贵。”突厥人说：“我听说将军已流放到象州死了，哪里还能再生？”薛仁贵脱下头盔让他们看，突厥人相视失色，下马四面围着下拜，然后渐渐离去。薛仁贵乘机进攻，大败他们，斩首万级，获得人口三万，牛马也相当此数。
永淳二年去世，享年七十岁。赠官左骁卫大将军、幽州都督，官府给以车，护送棺材回家乡。