陈伯达是呆在毛身边最久的秘书，他当秘书时间长达31年。
陈伯达对毛有过救命之恩。应是1948年5月的一天，毛泽东在河北阜平县城南庄，国军得到情报，派轰炸机来轰炸。敌机越来越近，毛却不肯进防空洞。江青等人劝不了毛，陈伯达就去大声高叫：“飞机来啦！飞机来啦！”经这样一闹，毛才去防空洞。毛刚离开，敌机就扔下炸弹准确地命中院子。毛泽东的房子玻璃全震碎，墙也坍了。
但是，陈伯达不像田家英有才华，更没有田的正直良知。不过，陈伯达虽然比不上田家英那样有才，但也是一位难得的笔杆子。毛的七大报告，两次赴苏顾问、共同纲领宪法草案、八大报告、批苏共二十大文章、毛论十大关系、国际共运二十五条、七千人大会刘少奇报告、文革十六条等，都出自陈的手笔。
陈伯达的问题在于善于投机。对毛的一系列错误，起初他与田家英其实是认识一致的。但毛不愿意改正，陈伯达就立即转向，“效忠”毛。比如1959年庐山会议批彭之前，陈伯达在毛那里看过彭的信，当着毛的面就说信写得不错。几天后批彭开始，陈伯达、田家英等人都因为赞同彭德怀的信而“右倾”了。毛这时对陈伯达、田家英都不想失去，只不过借此敲敲他们的警钟。结果，陈伯达立即写文章，猛批彭德怀。
作为毛泽东的秘书，不时会对政局产生一些影响。这样，到了文革时，陈伯达的政治权力上升到极点，成为毛、林、周后的第四号人物，即中央文革小组组长。文革中，陈伯达成了政治打手，有意无意根据毛的政治意图制造一些冤案。
1967年12月26日，陈伯达唐山演说：中共冀东地区组织“可能是国共合作党，实际上可能是国民党在那里起作用，叛徒在那里起作用”。陈伯达的这一番讲话，成为有名的“冀东惨案”。之后，包括唐山在内的整个冀东地区的新老党员，上至领导干部，下至村中的普通党员，许多人被戴上了叛徒、特务、内奸、假党员的帽子，使8.4万余人惨遭批斗，2,955人被迫害致死。
只是到了中共九大时，由于周恩来、林彪、江青、张春桥、康生等人之间的矛盾越来越大，已是政治红人的陈伯达因自己的地位，不得不做出政治选择。他站到林彪一边。到了林彪逃亡之后，陈伯达就走进监狱，承担“林彪反党集团”的政治责任。还好，因为曾救过毛一命，陈伯达虽然身在监狱，物质生活却不错。