相国萧何，是沛县丰邑人。因为在通晓法律方面无人能比，担任沛县功曹掾。
高祖为平民时，萧何多次凭借自己的职权保护高祖。高祖做了亭长后，萧何也经常帮助他。高祖以吏的身分去咸阳服差事，县吏都资助他三百钱，唯独萧何资助五百钱。
秦朝的御史到郡中监督检查政事时，与萧何共事，萧何往往把事情办得有条有理。
因此萧何得以担任泗水郡的卒史，政绩考核名列第一。秦朝的御史想回朝进言征召萧何，萧何坚决请求留下，才没被调走。
等到高祖起事做了沛公，萧何经常以丞的身分督办事务，沛公到了咸阳，各位将领都争相跑到储藏金帛财物的府库去瓜分钱财，唯独萧何先进秦宫收取丞相和御史府的律令图书封藏起来。沛公被封为汉王，以萧何为丞相。项王和诸侯在咸阳大肆烧杀劫掠一番，然后离去。汉王之所以能够详尽地了解天下各地的要塞，户口的多少，财力物力的强弱分布，百姓的疾苦，是因为萧何得到了秦朝全部的文书图册和档案资料。萧何还向汉王推荐了韩信，汉王拜韩信为大将军。这件事在《淮阴侯列传》中有详细记载。
汉王率兵东进，平定三秦，萧何以丞相的身分留守和收抚巴蜀，征收赋税，安抚百姓，让他们为军队供应粮草。汉二年，汉王和诸侯攻打楚军，萧何留守关中，侍奉太子，治所设在栎阳。制定法令条规，建立宗庙、社稷、宫室、县邑，每件事总是要奏报汉王，汉王同意，准许他施行；即使来不及上奏，总是酌情处理，等汉王回来再向他报告。在关中管理户籍人口，征收粮饷物资，通过水陆运输，送到前方。汉王多次丧失军队而逃跑，萧何经常征发关中的士卒，往往能够补足军队的缺额。汉王因此专门委托萧何全权处理关中的一切事务。
汉三年，汉王和项羽在京、索之间对峙，汉王多次派人去慰劳丞相。鲍生对丞相说：
“汉王风餐露宿，却多次派人来慰劳您，这是因为对您有疑心。为您考虑，不如把您的子孙兄弟能够打仗的人全部派到前线军中去，这样汉王必定会更加信任您。”于是萧何听从了他的计策，汉王大为高兴。
汉五年，已经杀了项羽，平定了天下，按功劳进行封赏。群臣争功，以至一年多时间功劳大小还没确定下来，高祖认为萧何功劳最大，封他为赞阝侯，所赐的食邑最多。功臣们都说：“臣等身披坚甲手执锐器，多的身经一百多次战斗，少的也经历过几十次战斗，攻城略地，功劳大小各有区别。如今萧何从未有过汗马之劳，只是舞文弄墨、口头议论，没有参加过战斗，却反而在我们之上，这是为什么？”高祖说：“诸位知道打猎吗？”群臣说：“知道”。高祖又说：“知道猎狗吗？”群臣说：“知道。”高帝说：“大凡打猎，追杀野兽兔子的是狗，而发现野兽的踪迹、指出野兽所在地方的则是人。如今诸位只能捕获走兽而已，功劳如同猎狗。至于萧何，发现踪迹，指示所在，功劳如同猎人。况且诸位只是自己一个人追随我，多的也只有两三人。如今萧何整个宗族几十个人都追随我，功劳不可忘记。”群臣都不敢再说什么。
列侯全部受封完毕，等到奏请排位次时，大家都说：“平阳侯曹参身负七十处伤，攻城夺地，功劳最多，应该排第一。”高祖已经力排功臣之议，多封了萧何土地，等到排位次时还没有理由再次反驳功臣，但内心是想让萧何排第一。关内侯鄂君进言说：“群臣的建议都不对。曹参虽然有野战夺地的功劳，但这只是一时的事情。皇上和楚军相持五年，经常丧失军队兵众，只身逃亡有好多次了。然而萧何常常从关中派出士卒补充前线的缺额，这并非皇上诏令他这么做的，却多次在皇上困乏绝望的时候把几万名士卒派到了前线。汉、楚在荥阳对峙了好几年，军中没有现成的粮食，萧何从关中漕运粮食，供应军队食用，从来不曾缺乏过。陛下虽然多次丢掉山东地区，但萧何却始终保全着关中以等待陛下，这是千秋万世的功劳。如今即使缺了上百个曹参这样的人，对汉室又有什么缺损呢？汉室得到他未必就能靠他来保全，为什么要让一时的功劳凌驾于万世的功劳之上呢！萧何应当排在第一，曹参排第二。”高祖说：“好”。于是就让萧何排在第一，恩准他带剑穿鞋上殿，上朝时不必按常礼小步快走。
高祖说：“我听说推荐贤人的人应该受上赏。萧何功劳虽大，有了鄂君才得以显明。”于是依据鄂君原来受封的关内侯的食邑，再加封他为安平侯。这一天，全部封赏了萧何父子兄弟共十多人，都拥有食邑。于是为萧何加封食邑二千户，因为高祖从前到咸阳服差事时，萧何比别人多资助了二百钱。
汉十一年，陈议反叛，高祖亲自率领军队，到达邯郸。还没有平定叛乱，淮阴侯又在关中谋反，吕后采用萧何的计策，诛杀了淮阴侯，事情记载在《淮阴侯列传》中。高祖已经听到淮阴侯被诛杀的消息，就派使臣拜丞相萧何为相国，加封食邑五千户，命令用五百名士卒和一名都尉做相国的卫队。众人都来祝贺，唯独召平前来哀吊。召平，是原先秦朝的东陵侯。秦朝灭亡后，沦为平民，在长安城东种瓜，种出来的瓜很鲜美，所以民间俗称“东陵瓜”，这是根据召平的封号而得名的。召平对萧相国说：“灾祸从此开始了。
皇上风吹日晒在外地征战，而你留守在关中，并未蒙受矢石的危险，皇上反而增加你的封邑并为你配备卫队，这是因为现今淮阴侯刚在京师谋反，对你起了疑心。配备卫队保护你，并不是为了尊宠你。希望你推辞封赏不要接受，把所有家财捐给军事需用，那么皇上心里就会高兴。”相国听从了他的计策，高祖于是大为高兴。
汉十二年秋天，黥布反叛，皇上亲自率军讨伐他，多次派使臣询问相国在干什么。
相国因为皇上在外统率军队，就安抚和勉励百姓，把自己的全部家产捐作军费，跟讨伐陈议时一样。有个门客劝相国说：“你离灭族不远了。你位居相国，功劳第一，还可以再往上增加吗？可是你刚进关中，就深得百姓人心，至今已经十多年了，百姓都亲附你，你还经常孜孜不倦地去获取百姓的拥戴。皇上之所以多次派人询问你在干什么，是害怕你震动关中。如今你为什么不多买田地，用低价赊欠来玷污自己的名声？这样皇上才会安心。”于是相国听从了他的计策，皇上这才大为高兴。
皇上平定了黥布的叛乱，撤军回朝，百姓拦路上书，指控相国用低价强行夺买百姓的田地、房宅，价值高达几千万。皇上回到京师，相国前来谒见。皇上笑道：“相国就是这样利民的吗！”把老百姓的上书都交给相国，说：“你自己向百姓谢罪吧。”相国趁机为百姓请求说：“长安土地狭窄，上林苑中有很多空地，都废弃着，希望让百姓能够进去耕种，留下禾杆供禽兽食用。”皇上大怒说：“相国接受了商人的许多财物，就为他们求取我的上林苑。”于是把相国交给廷尉，用枷锁拘禁了他。几天后，王卫尉侍奉高祖，上前问道：“相国犯了什么大罪，陛下要如此严厉地拘禁他？”皇上说：“我听说李斯做秦朝皇帝的丞相，有成绩都归功于主上，有罪过都自己承担。如今相国大肆收受奸商的金钱而为老百姓求取我的上林苑，以此向百姓讨好，所以拘禁他治罪。”王卫尉说：“身负职责如果有利于百姓就为他们请求，这确实是宰相应该做的事情，陛下怎么竟怀疑相国接受了商人的钱财呢！再说陛下和楚对抗了好几年，陈议、黥布反叛，陛下都亲自率军前去镇压，在这些时候，相国留守关中，一摇脚那么函谷关以西就不归陛下所有了。相国不在这些时候谋取利益，如今才贪图商人的钱财吗？况且秦朝皇帝因为听不到自己的过错才亡了天下，李斯分担过错的行为，又有什么值得效法的呢？陛下为什么怀疑宰相到如此浅薄的地步呢？”高祖听了闷闷不乐。当天，派使臣手持符节赦免释放了相国。相国年老，素来恭谨，入见高祖，光着脚前来谢罪。高祖说：“相国休要如此！相国为百姓请求上林苑，我不答应，我不过是桀、纣式的君主，而相国则是贤相。所以我拘禁了相国，是想让天下的百姓知道我的过失。”
萧何与曹参素来互相瞧不起。等到萧何生病，孝惠帝亲临探视相国的病情，因而问道：“您如果百年以后，谁可以代替您呢？”萧何回答说：“了解臣下莫过于君主。”孝惠帝说：“曹参怎么样？”萧何叩头说：“皇帝得到最好的人选了！我死无遗憾了！”
萧何购置田宅必定是在穷困偏僻的地方，家里从不修建高大的围墙，说：“后代子孙如果贤能，就学习我的节俭；如果不贤，也不要被权势之家夺去。”
孝惠帝二年，相国萧何去世，谥号为文终侯。
他的后代子孙因为犯罪而失掉侯爵封号的有四代，每次断绝了继承人时，天子总是重新寻找萧何的后代，续封为赞阝侯，功臣都没法跟他相比。