赵高为了达到自己彻底专权的目的，对胡亥说了一大通很有“道理”的话，大意就是说胡亥年轻，经验不足，而且皇帝也应该少和大臣们见面，以免在大臣们面前暴露自己的弱点。如果能居住深宫中听取赵高他们的汇报，有他们这些“栋梁之才”来辅佐，那国家会治理得更好。胡亥一听有道理，而且他也愿意呆在后宫中享乐，从此，朝中大小政事都由赵高一人来独断专行。
赵高虽然大权在握，但他也害怕大臣们联合起来反对他，为了试验大臣对他的真实态度，赵高精心策划了一起在此后历史上遗臭万年的政治事件：指鹿为马。
在公元前207年，即二世三年，在一次朝会上，赵高弄来一只鹿作为礼物献给胡亥，对胡亥说这是一匹好马。胡亥听了不禁笑出了声：“丞相怎么开这样的玩笑，这明明是只鹿，你怎么说是马呢？”赵高仍然坚持说是马，胡亥便问在场的大臣们。大臣们因为害怕赵高的权势，又不知道赵高葫芦里卖的什么药，很多人便随声附和着说是马。其他人有的说是鹿，有的装聋作哑。事后，赵高便根据大臣们的不同说法区别对待：说是鹿的人一律找借口杀死，说马的人则被当成自己一派的人。
这件事过去后，赵高没事了，胡亥却有事了：他以为自己得了迷惑病。于是叫来太卜掐算，太卜却瞎说是因为他祭祀时斋戒不好引起的。胡亥便到上林苑里重新斋戒，开始还能坚持，后来又享乐开了。后来，胡亥将误入苑中的人当场射死，赵高知道后又借题发挥，先是让他的女婿阎乐上奏说，不知谁杀了人，将尸首扔到了苑中。然后赵高又装模做样地对胡亥说，皇帝因为是天子，所以射死了无罪的人要受上帝惩罚，也就是天子的老子的惩罚，同时鬼神会奉命降灾的。胡亥很害怕，赵高趁机叫他到别处的行宫去暂时躲一躲，胡亥很听话地就走了，赵高在朝中俨然皇帝一般。
胡亥此时并不了解天下的真实情况，等到陈胜的军队逼近了都城咸阳，他这才着了急，听从了章邯的建议，让他率领释放的骊山刑徒出战迎敌。秦二世胡亥墓这些刑徒常年从事体力劳动，身体强壮，刚刚被释放，士气很高，在勇将章邯的率领下，初期打了很多胜仗，战胜了陈胜和项梁的部队，但后来，项羽破釜沉舟与章邯决战，使章邯作战失利，章邯向胡亥求救兵增援，又被赵高猜疑拒绝发兵。走投无路的章邯最终投降了项羽。章邯一走，秦的军队便不堪一击，秦朝江山危在旦夕。
到这时，胡亥才猛然醒悟过来，原来赵高说的天下太平竟是谎言，现在天下已经乱得要亡国了，胡亥言谈之中对赵高很是不满。原来就有篡位之心的赵高干脆先动手了。
赵高的女婿阎乐领着上千人，假称抓捕盗贼，直闯胡亥的行宫，最后胡亥抽剑自刎，死在最宠信的奸臣赵高之手。
胡亥死时只有二十三岁，皇帝也仅仅当了三年，后来以黔首（即百姓，因为秦朝崇尚穿黑衣）的礼节埋葬了他，墓地在杜南（现在西安西南）的宜春苑中。秦二世赵胡亥和秦始皇赵政一样没有后来皇帝的谥号和庙号，这是因为秦朝实行中央集权制，维护君主的绝对权威，禁止臣下对君主议论评价，到了汉朝，随着治国思想由法家变成儒家，谥号和庙号也就出现了。