郑成功在我国是家喻户晓的民族英雄，然而关于他的死，人们一般很少注意。对于这一点专门作些考察，便会发现郑成功的死因有些蹊跷。
郑成功于1662年6月23日（农历五月初八）在台南去世，年仅38岁，当时正值台湾收复后不久，这使人们深为惋惜。关于郑成功的死，同时代人如李光地、林时对、夏琳等人的笔记都很简单，一般是说“偶伤寒”、“感冒风寒”。另外，李光地提到“马信荐一医生以为中暑，投以凉剂，是晚而殂”（《榕村语录续集》）。林、夏等人提到郑成功死前的一些异常情状，林时对的《荷锸丛谈》中说成功“骤发颠狂”，“咬尽手指死”；夏琳的《闽海纪要》中载成功“顿足抚膺，大呼而殂”。
过分简单的记载，导致后人的种种猜测。有人说郑成功得的是肺结核病，有人说得恶性疟疾，有人说得流感，等等。外国学者乔治。菲力浦甚至认为郑成功得了“疯狂病”（《国姓爷的一生》）。另有人则找出心理上、精神上的病因：当时成功之子郑经与乳母通奸生子，成功下令处死，郑经在恐惧之下竟欲与清军妥协，使性格刚强、崇尚礼教的郑成功在精神上受到极大刺激。台湾学者李腾岳在《郑成功死因考》一文中认为，当时接连发生了几件痛心的国事家事：除郑经的事外，粮食接济由于清廷的海禁和迁界大成问题，吕宋华侨受到西班牙殖民者的残害，永历皇帝蒙难，祖坟被掘，其父和弟辈10余人被处死于北京，等等，这些事对郑成功的打击很大，而直接的死因则是因感冒引起的一种急性热性病，本来身体正处在疲乏虚弱状态的郑成功，终因得上此病而去世。
有人根据郑成功临终前的异常情状和当时郑氏集团内部斗争的背景，推测成功是被人投毒致死的，这大概是目前最引人注目的一说了。此说主要有以下几点根据：首先，郑成功死前的情状极似中毒后毒性发作的症状；而且，夏琳《闽海纪闻》中记载郑成功临终前都督洪秉诚调药以进，被成功投之于地，然后成功“顿足扶膺，大呼而殂”。这也许说明成功对有人谋害已有所察觉，但为时已晚。其次，郑氏集团内部暗藏着一些危险因素，郑成功性情暴烈，用法严峻，其部下，包括他的长辈亲族因过被处以极刑者不在少数，众将心常惶惶，不少人在清廷高官厚禄诱惑下叛逃，郑氏集团内部的关系是紧张的。伍远资所编《郑成功传说》一书中有记述清廷收买内奸刺杀郑成功的传说。因此，如果说台湾岛上一直有人企图谋害郑成功，甚至可能还有清廷作为背景，这也是可能的。第三，马信神秘地死去也是个重大疑点。马信是清降将，后来成为郑成功的亲信。成功去世当天，他荐一医师投药一帖，是夜成功死去，之后他本人也突然无病而死。按李光地的记载，马信在成功去世的第二天就死去；根据稍后江日升《台湾外纪》的记载，其死期距成功去世也不过5天。因此，马信可能直接参与谋害郑成功的活动，之后又被人杀害以灭口。
那么，谁是这起谋杀案的主谋呢？疑点落到了郑成功兄弟辈的郑泰、郑鸣骏、郑袭等人身上，其中以郑泰为首。郑泰长期掌管郑氏集团的东西洋贸易，握着财政大权，但郑成功早存异心，曾反对郑成功出兵收复台湾。复台初期的郑氏政权财政极为困难，郑泰却在日本暗地里存银30多万以备他用。
及成功去世，郑泰等人迫不及待地伪造成功的遗命诛付郑经，并抬出有野心但无甚才干、易于操纵的郑袭来承兄续统。最后，他们的阴谋被郑经挫败，郑泰入狱死去，郑鸣骏等率部众携公帑投清。根据这一情况，策划谋害郑成功的很可能就是郑泰等人。这伙野心家早存篡权之心，可能还和清廷有勾结。他们乘郑成功患感冒并为郑经的丑闻恼怒的时候开始实施他们的计划。根据夏琳和江日升的记载，郑成功病情开始一直不严重，常常登台观望、看书，有时还饮酒，而且不肯服药。由于郑成功拒不服药，他们可能在酒中下毒，但这期间饮酒也较少，因此七八天后毒性才骤然发作。他们又最后在医生所开的凉剂中下毒，郑成功终于被害。郑成功死后，郑经先是忙于对付郑泰的叛乱活动，及郑泰事败，他发现郑泰在日本银行的巨款，注意力又集中于追回这笔款子，他本人又因犯奸险些被郑成功杀死，对郑成功之死也许不无庆幸之心，因此郑成功的死因在当时没有得到认真的追究。随着时间的推移，这起在当时也许不难侦破的谋杀案就成了越来越难于解开的谜。
但这种说法毕竟是猜测，缺乏直接确凿的证据。郑成功死去这年，无论对台湾还是对他本人，都是一个多事之秋，形势极为复杂，有关郑成功死因的各种说法似乎都有一定道理，今天要彻底弄清这个问题已是很困难的了。