洪熙元年（1425年）5月，朱高炽暴卒，享年48岁，葬于献陵。从登基到去世，朱高炽在位时间不足十个月。去世前三天，他还在日理万机地处理朝政，而身体不适到“崩于钦安殿”前后仅两天时间，胡名人黄景昉称他“实无疾骤崩”。
壮年天子，登基未足一年便“无疾骤崩”，其中必有缘由。但《明仁宗实录》、《明史·仁宗纪》等，都只字不提其死因。究竟朱高炽因何暴卒已成历史之谜，多年来人们对此有两种不同的看法：
一种观点认为，朱高炽死于嗜欲过度。朱高炽之贪欲好色人所共知，大臣李时勉在他即位不久就曾上一奏疏，其中有劝他谨嗜欲之语。仁宗看了奏折后，怒不可遏，当即令武士对李时勉动刑，李时勉险些丧命。直至垂危之际，他仍难忘此恨，说“时勉廷辱我”。由此可见，朱高炽确实纵欲无度，李时勉奏疏触及其痛处，否则不会如此耿耿于怀。
朱高炽因纵欲过度而得不治之症，在明人陆釴《病逸漫记》中有记述：“仁宗皇帝驾崩甚速，疑为雷震，又疑宫人欲毒张后，误中上。予尝遇雷太监，质之，云皆不然，盖阴症也。”“阴症”之说出自朱高炽时一太监之口，应当有一定的可信度。当时治疗此等“阴症”恐无特效良药，这使一些奸佞之徒有机可乘。对此，《明史。罗汝敬传》中曾有记载，“……先皇帝（仁宗）嗣统未及期月……献金石之方以致疾也。”由此看来，导致他死亡的直接原因，可能是服用治“阴症”的金石之方而中毒身亡。
但也有学者通过对蛛丝马迹的考察，认为朱高炽是被其长子朱瞻基、即继他之后登位的宣宗害死的。朱高炽生性温厚仁慈，嗜欲享乐，为此曾引起朱棣的不满。朱高炽长子朱瞻基却与其父相反，他善骑射，谙武事，热衷权利，工于计谋。朱棣在世时，朱高炽即位，虽立朱瞻基为太子，但已察觉他非安分之辈，故屡有劝诫之语。可是，朱瞻基迫不及待地为自己早日登基筹谋，为此不顾亲情。洪熙元年（1425年）3月，朱高炽命朱瞻基南行祭陵（凤阳的皇陵与南京的孝陵）。朱瞻基于4月14日离京，随侍朱高炽的宦官海涛，是朱瞻基的亲信，他按预先密谋，5月13日加害朱高炽。朱瞻基离京后，却没有按既定日程行进，而是直奔南京。但在离开南京前，南京城中就有传言“仁宗上宾”。要知道，当时北京还未发丧，也无如今现代化的传播工具，可见朱高炽“上宾”是在一些人预料之中的。当时朱瞻基还说：“……予始至遽还，非众所测。”显示他有人们难以想象的重大安排。他匆匆北返，在途中等待？诏而来的海涛，于6月3日抵达北京。一到北京，就有大臣劝诫：人心汹汹，不可掉以轻心。朱瞻基答曰：“天下神器非智力所能得，况祖宗有成命，孰敢萌邪心！”显示一切都在自己的掌握之中，流露出对弑父谋位活动的自信和自得。
当然，两种看法孰是孰非，现在还没有确凿的证据。今后，随着人们掌握的史料不断增多，相信最终会给出一个满意的解释。