郑和原名马三保，他出生在云南昆阳一个回族家庭里。他自幼聪明伶俐，具有过目不忘的本领，自己也非常喜爱读书。他的父亲和祖父信仰伊斯兰教，曾经前往伊斯兰教的圣地麦加做过朝拜，在当地有着非常高的威信。
郑和由于家庭信仰伊斯兰教的原因，在他很小的时候就开始学习伊斯兰教的教义和教规，并逐渐懂得了其中的意义。在和父亲与祖父的言谈中，郑和获知了海外各国的许多情况。这使年少的郑和对外界充满了强烈的好奇心。他的父亲为人刚直不阿、心地善良，经常将自家的粮食分给贫困的灾民，长辈心胸豁达、不图回报的性格遗传给了郑和。马三保的童年在快乐中度过，但是好景不长，随之而来的战争毁掉了他的家庭，打碎了他所有的希望和对将来的憧憬。
朱元璋建立明朝后，统治云南的梁王不肯降服，他多次杀死朝廷派来的使臣，指挥手下的人马发动叛乱。洪武十四年（1381年）九月，朱元璋为了平定叛乱，统一全国，任命傅友德为征南大将军，令他率领三十万大军征讨云贵，在两年多的艰苦征战中，明军打败了梁王，平息了叛乱，史称“太祖平滇”。
郑和的祖父及父辈都是前朝的重臣，父亲官拜滇阳侯，在这次战争中，郑和的父亲身亡，家人受到其父的牵连，都成了明军的俘虏。当明朝大军班师回朝时，年仅11岁的郑和因为聪明伶俐、眉清目秀，年纪又小，被傅友德带到了京都。
但是，他没想到傅友德为了讨好皇上，命人阉割了郑和，之后送入宫中。傅友德进宫没多久就被派去服侍皇太子，从此开始随着明军转战南北。在几年的征战中，他走过了国内的大部分地区。在恶劣的条件下，郑和经历了千辛万苦，但他凭着自己的聪明才智，度过了一次又一次的苦难，这也使他迅速成长起来。在郑和14岁的时候，他被送到北京，在燕王朱棣身边当了一名小太监。
此后，郑和跟随燕王多次出征，在两军交战时，郑和的机警和胆略逐渐表现出来，引起了燕王朱棣的注意。洪武二十三年（1390年），郑和当上了朱棣的贴身侍卫，这时的他更加刻苦，闲暇时间练习武艺，苦读兵书，越来越受到燕王的器重。
明太祖朱元璋于洪武三十一年（1398年）因病去世，由于朱元璋过世前皇太子就已经去世，皇位就传给了皇长孙朱允炆，史称建文帝。建文帝初年，各地藩王手握重兵，对中央构成了极大的威胁，为了巩固中央政权，建文帝下令削藩。朱棣是建文帝的叔叔，占据着北京，手中拥有北部边防的全部兵权。朱棣的野心很大，一心想成为九五之尊，他不甘心皇位落到他人手中，便决定先发制人，开始了他一系列的行动和计谋。
于是，朱棣首先在建文元年（1399年）八月，引用《皇明祖训》中“有敢更改祖制者，以奸臣论处”的条文，以“诛齐黄、清君侧”为名，起兵反叛。从此爆发了明王朝内部长达四年之久的“靖难之战”，在此期间，郑和跟随朱棣出生入死，南征北战，参加了多次战斗，屡立战功，他的军事才能也得到了非常大的提高。
在朱棣刚刚发动反叛的时候，各地的藩王没有起兵响应，这使燕军非常孤立，在军事和经济等方面也无法和朝廷相比。此时的朱棣无法进军，只好死守着仅有的几座孤城。建文帝的手下大将李景隆率领几十万大军在朱棣出兵攻打大宁时迅速包围燕军的老家北平。燕王得到消息，马上回兵解围，两军在郑村坝展开激烈的战斗。
郑和跟随燕王朱棣侦察敌情后，献计说：“王爷，奴才有一计，可破敌军，只是不知该讲不该讲？”朱棣说：“你有什么好计策，赶紧说吧！”郑和便根据心中所想讲道：“我军可派出一队人马前去讨敌骂阵，同时在两翼埋伏好精锐之师，等到李景隆领兵出战时，我军两翼迅速出动，左右夹击，大队人马从正面向前猛攻，定能打败李景隆的大军。”
燕王听后，连连夸赞他说：“好计！好计！”当即按照郑和的计谋，安排好兵马。郑和和大队人马一同向前猛攻，在冲杀中，斩杀敌军无数，明军大乱，士兵纷纷逃窜，燕军趁机扩大战果，一举击败明军。李景隆只好率领残兵败将仓皇地逃到德州。这一战是燕军起兵后获得的第一次大捷：俘虏数万降兵，两万多匹战马。一举扭转了整个战局，为朱棣取得最终的胜利奠定了基础。而这也离不开郑和的良好计谋。
此后，朱棣终于坐上龙椅，登基当上了皇帝，改年号永乐，也就是着名的明成祖。而朱棣也没有忘记宦官郑和的功劳，将其任命为内官监太监，相当于正四品官职，由于郑和在郑村立下的战功最大，所以明成祖赐郑和姓“郑”；由于郑和在出生时，他的父母为祈求真主保佑，世道平和，孩子能平安成长，给他取名为和，所以从这以后，马三保就改名为“郑和”。